磷酸奧司他韋（Oseltamivir phosphate），是羅氏（Roche）公司研發(fā)的一種流感神經(jīng)氨酸苷酶（NA）抑制劑，經(jīng)水解可轉(zhuǎn)化為活性成分奧司他韋羧酸鹽，抑制流感神經(jīng)氨酸酶，從而阻斷子代病毒顆粒的釋放。適用于兩周齡及以上的患者出現(xiàn)癥狀兩天內(nèi)的急性簡(jiǎn)單流感的治療以及一周歲以上的流感預(yù)防。

磷酸奧司他韋最早于1999年9月21日獲得瑞士醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)上市，然后于1999年10月27日獲美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，之后于2000年12月12日獲得日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）批準(zhǔn)上市，后又于2002年6月20日獲歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)上市。由羅氏在瑞士、美國(guó)和歐洲上市銷(xiāo)售，由中外制藥在日本上市銷(xiāo)售，商品名均為T(mén)amiflu?。

以下是奧司他韋近幾年的銷(xiāo)售數(shù)據(jù)

數(shù)據(jù)來(lái)源于藥渡（https://www.pharmacodia.com/web/drug/1_436.html）

以上數(shù)據(jù)表明，磷酸奧司他韋年銷(xiāo)量呈逐年遞增趨勢(shì)，2014年后每年超過(guò)10美元的銷(xiāo)售額，是具有較好市場(chǎng)前景的重磅藥物，因此發(fā)開(kāi)高效、低廉的合成工藝，具有重要的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和社會(huì)意義。

最近，日本東北大學(xué)Hayashi研究團(tuán)隊(duì)在Synthesis雜志上報(bào)道了利用微通道技術(shù)合成Oseltamivi的結(jié)果（Synthesis 2017, 49,424–428）

在此之前Hayashi研究團(tuán)隊(duì)在常規(guī)釜式反應(yīng)器中利用微波五步法合成奧司他韋，如下圖所示。

在這一工作的基礎(chǔ)上，Hayashi研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)了在微通道反應(yīng)系統(tǒng)中連續(xù)合成奧司他韋，其中整個(gè)微反應(yīng)系統(tǒng)由五個(gè)相互連接的微反應(yīng)單元組成，反應(yīng)過(guò)程中中間體不經(jīng)分離純化，直接連續(xù)化進(jìn)行反應(yīng)，最后得到目標(biāo)產(chǎn)物，如下圖所示。

在第一個(gè)微反應(yīng)反應(yīng)單元中，反應(yīng)物(Z)-N-(2-硝基乙烯基)乙酰胺2、2-(3-戊氧基)乙醛3、氯乙酸以及Schreiner硫脲5混合后，再與二苯基脯氨醇甲基硅烷醚一起注入混合器中，混合均勻的反應(yīng)混合液流入微通道反應(yīng)器中，在20℃下停留71min，發(fā)生不對(duì)稱(chēng)Michael加成反應(yīng)。在溶劑選擇方面，雖然(Z)-N-(2-硝基乙烯基)乙酰胺2在極性溶劑中的溶解度較大，但是采用極性溶劑會(huì)產(chǎn)生不想要的反式產(chǎn)物，造成目標(biāo)產(chǎn)物收率下降，因此，作者采用非極性甲苯作溶劑。結(jié)果顯示，該反應(yīng)具有較好的面選擇性和對(duì)映選擇性（91%, dr = 10:1, 97% ee）。

在第二個(gè)反應(yīng)單元中，作者用t-BuOK作堿代替難溶的Cs2CO3。將磷酰基丙烯酸酯7和t-BuOK分別溶于甲苯和乙醇中，其與第一個(gè)單元反應(yīng)出來(lái)的反應(yīng)混合物進(jìn)行Horner–Wadsworth–Emmons反應(yīng)。為防止磷酰基丙烯酸酯7和EtOH發(fā)生Michael加成，酰基丙烯酸酯7和t-BuOK分開(kāi)進(jìn)料。該反應(yīng)在反應(yīng)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生一些固體雜質(zhì)堵塞管道，系統(tǒng)的優(yōu)化實(shí)驗(yàn)表明，四氫呋喃的加入有助于抑制雜質(zhì)的生成。結(jié)果表明，0℃下物料停留35min，可使該反應(yīng)達(dá)到 60％的產(chǎn)率，其中兩個(gè)異構(gòu)體5S/5R=1:5。

在第三個(gè)反應(yīng)單元中，發(fā)生的是上步產(chǎn)物氮酸鉀鹽8質(zhì)子化。實(shí)驗(yàn)表明：-40℃時(shí)，將溶于EtOH的TMSCl和氮酸鉀鹽8在微反應(yīng)器中停留7min，即可實(shí)現(xiàn)使化合物8轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?/span>9（見(jiàn)scheme1）。

在第四步單元反應(yīng)中，化合物9進(jìn)行差向異構(gòu)化,即（5R）-異構(gòu)體9轉(zhuǎn)化為（5S）-異構(gòu)體9。優(yōu)化結(jié)果表明：60°C下，溶于乙醇中的四丁基氟化胺（TBAF）和上一步反應(yīng)物9在微反應(yīng)器中停留67min后, 5S/5R之比可達(dá)1：1。

第五步單元反應(yīng)是將硝基還原為氨基。因?yàn)橛米鬟€原劑的Zn是固體，不適合在管道中進(jìn)行反應(yīng)。作者將5g鋅粉和8g硅藻土均勻混合后填入Biotaga公司生產(chǎn)的SANP空柱中，制成還原柱。然后將TMSCl溶于EtOH從柱子的底部注入，第四步反應(yīng)流出液從柱子頂部注入，兩者相向流動(dòng)，70℃時(shí)停留120min，流出液再進(jìn)行酸/堿處理、柱純化，即可得到目標(biāo)產(chǎn)物。

整個(gè)反應(yīng)步驟除了第五步的，其余的反應(yīng)都在內(nèi)徑為0.95mm的PTFE細(xì)管中進(jìn)行，物料在其中的總停留時(shí)間為310分鐘。在該條件下，每15個(gè)小時(shí)即可制得奧司他韋58mg (總收率13％)。整個(gè)反應(yīng)過(guò)程無(wú)需分離中間體，五步連續(xù)流反應(yīng)后即可制得目標(biāo)產(chǎn)物。

作者采用五個(gè)微反應(yīng)器單元相互串聯(lián)，不經(jīng)分離中間體，五步連續(xù)反應(yīng)即可制得目標(biāo)產(chǎn)物奧司他韋，考慮到微通道反應(yīng)具有可以平行并聯(lián)快速無(wú)縫放大等有點(diǎn)，這使得所發(fā)展的該方法對(duì)開(kāi)發(fā)其他API的連續(xù)化工藝具有重要參考價(jià)值。

來(lái)源連續(xù)流反應(yīng)技術(shù)