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大家好，今天給大家分享一篇最近發(fā)表在Nature上的研究，題為：Automated radial synthesis of organic molecules，文章的通訊作者是來自馬克思-普朗克膠體與界面研究所的Kerry Gilmore博士。

圖 1 流動化學(xué)的合成策略a) 線性多步合成，b) 本文報道的輻射狀合成

在有機(jī)化學(xué)的發(fā)展過程中，化學(xué)反應(yīng)大都是在燒瓶或其他類似的反應(yīng)容器中進(jìn)行（in batch），雖然行之有效，但整個過程需要投入大量的人力對反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測與后處理；同時由于儀器的規(guī)格與研究者的實(shí)驗(yàn)習(xí)慣的不同，許多反應(yīng)往往難以重復(fù)。為了解決這些問題，近年來人們發(fā)展了流動化學(xué)（flow chemistry）技術(shù)：在持續(xù)流動下將反應(yīng)物在管道中混合，控制條件使其發(fā)生反應(yīng)，該技術(shù)的出現(xiàn)極大地提高了一些反應(yīng)的可重復(fù)性，并且由于其密閉的特點(diǎn)使得涉及到危險化學(xué)品的反應(yīng)更為安全。

許多復(fù)雜的化合物往往需要多步合成，雖然流動化學(xué)已經(jīng)有了長足的發(fā)展，但是對于多步反應(yīng)仍顯力不從心。在傳統(tǒng)的方法中，多步反應(yīng)往往是通過管道串聯(lián)實(shí)現(xiàn)的（圖1a），為了保證流動的持續(xù)性，需要大量精力對每步的傳質(zhì)進(jìn)行精確調(diào)控，一個實(shí)驗(yàn)參數(shù)的改變有時會影響整個反應(yīng)系統(tǒng)，使研究人員不得不對反應(yīng)管道等設(shè)備進(jìn)行重新設(shè)計。在本文中，作者對流動化學(xué)過程進(jìn)行了重新設(shè)計，提出了輻射狀合成（radial synthesis）的思路（圖1b），將多步反應(yīng)中的每一步反應(yīng)分開優(yōu)化，在一臺簡單的儀器設(shè)備上實(shí)現(xiàn)了復(fù)雜的多步合成。

圖 2 反應(yīng)儀器的設(shè)計與實(shí)物

作者設(shè)計了新型的反應(yīng)裝置，如圖2所示。一定量的反應(yīng)物與溶劑在藍(lán)色RDS區(qū)被提取，并在黃色的CSS區(qū)混合發(fā)生反應(yīng)，該區(qū)域配有在線的紅外與核磁檢測器，能夠?qū)Ψ磻?yīng)進(jìn)行實(shí)時監(jiān)測；反應(yīng)結(jié)束后，若無后續(xù)反應(yīng)，則進(jìn)入至紅色CV區(qū)進(jìn)行收集；若需進(jìn)行下一步反應(yīng)，則進(jìn)入綠色SM區(qū)或回到RDS區(qū)暫存，并與后續(xù)反應(yīng)物在CSS區(qū)再次進(jìn)行反應(yīng)。可以看出，通過該設(shè)計作者能夠在一個反應(yīng)器中自動優(yōu)化多步反應(yīng)，提高了效率的同時節(jié)省了儀器的空間。

圖 3利用本方法使用不同策略合成盧非酰胺，上：并行法，下：串聯(lián)法

該設(shè)計可以簡便地實(shí)現(xiàn)不同合成路線的比較，作為嘗試作者使用該儀器采取不同策略合成了抗驚厥藥-盧非酰胺（rufinamide）。如圖3所示，核磁顯示兩種策略的產(chǎn)率均在80%以上，但是并行法的回收率（70%）卻遠(yuǎn)高于串聯(lián)法（45%），這是由于串聯(lián)法的中間體6溶解度較差，需要用大量的溶劑進(jìn)行稀釋，導(dǎo)致最終體系中產(chǎn)物的濃度較低，從而降低了結(jié)晶回收率。

圖 4 利用本方法進(jìn)行盧非酰胺衍生物庫的合成

為了進(jìn)一步展示本方法的普適性，作者將其用于化合物庫的合成（圖4）。通過結(jié)合并行法與串聯(lián)法，作者在同一臺儀器上短時間內(nèi)優(yōu)化了11種盧非酰胺的合成，極大地提高了合成效率。他們也向CSS區(qū)域中引入了光反應(yīng)器，進(jìn)一步擴(kuò)展了反應(yīng)的類型。

本文核心之處在于將多步流動化學(xué)反應(yīng)拆分開來，實(shí)現(xiàn)了分步優(yōu)化，提高了儀器時間與空間的利用率。然而，正如Klavs F. Jensen評論所說，流動化學(xué)仍然面臨著諸多挑戰(zhàn)，比如目前大多數(shù)體系仍無法適用含有固體的反應(yīng)體系，同時大多數(shù)反應(yīng)的后處理仍然需要進(jìn)行人工操作，如何將純化、分離與分析進(jìn)行整合也是亟待解決的問題。挑戰(zhàn)意味著機(jī)遇，相信在不久的將來，流動化學(xué)會迎來新的發(fā)展。

審稿人：XW

Chatterjee, S.; Guidi, M.; Seeberger, P. H.; Gilmore, K., Automated radial synthesis of organic molecules. Nature 2020, 579 (7799), 379-384.

Link: https://www.nature.com/articles/s41586-020-2083-5