由于多種原因，科學家們已經30多年沒有找到丙型肝炎疫苗了。首先，導致這種疾病的病毒有多種基因形式，使廣泛有效疫苗的研制復雜化。另一方面，研究丙型肝炎一直很困難，因為在動物身上的選擇有限，而且使用感染細胞的實驗室方法沒有充分反映現實生活中感染的動態(tài)。現在，格萊斯頓研究所的研究人員開發(fā)了一種新的平臺，用于研究人類免疫系統(tǒng)對丙型肝炎感染的反應。該方法發(fā)表在科學期刊《開放生物學》(Open Biology)上，將微流體技術與肝類器官(模擬真實生物學意義上人類肝臟的三維細胞簇)結合起來。

“肝臟類器官的三維結構和細胞組成使我們能夠以高度相關的生理方式研究病毒的侵入和復制。”Todd McDevitt，博士，Gladstone高級研究員，該研究的高級作者。格拉德斯通病毒學研究所主任Melanie Ott博士說:“我們的方法使對丙型肝炎感染的免疫反應進行更可控、更準確的調查成為可能。”Melanie Ott博士是該研究的另一位資深作者。“我們希望我們的方法能加速發(fā)現急需的疫苗。”

重建肝臟和免疫細胞之間的相互作用

丙型肝炎病毒的目標是肝臟。在初次感染后，一些人痊愈后很少或沒有癥狀，但另一些人終生感染，可能導致嚴重的肝病。藥物可以成功地治療丙型肝炎，但很難獲得或負擔得起，而且接受過治療的人以后可能會再次感染。“一種成功的疫苗將訓練免疫系統(tǒng)，防止任何最常見形式的病毒的再次感染，”該研究的聯(lián)合第一作者、Ott實驗室的博士后研究員Camille simonau博士說。“這將給全世界的公共健康帶來巨大的好處。”為了開發(fā)這樣一種疫苗，科學家們需要詳細了解肝臟與丙型肝炎病毒和免疫系統(tǒng)是如何相互作用的;具體來說就是免疫系統(tǒng)的T細胞。然而，事實證明，很難誘使單個肝細胞與病毒相互作用，從而真實地反映出感染者體內可能發(fā)生的情況。

近年來，在很大程度上由于McDevitt和其他Gladstone研究人員的進步，3d打印類肝器官已經出現，為研究肝細胞、丙型肝炎病毒和T細胞之間的相互作用提供了新的、更現實的生物學機會。然而，挑戰(zhàn)依然存在。“到目前為止，我們一直在觀察這些相對較大的液滴之間的相互作用，”Vaishaali Natarajan博士說，他是該研究的聯(lián)合第一作者，也是McDevitt實驗室的Gladstone博士后研究員。“但很難跟蹤液滴中的單個類器官，這限制了我們從它們身上學到的東西。”

因此，研究人員決定將整個系統(tǒng)轉移到微流控芯片上，這是一種具有微型通道網絡的設備，可以精確控制類器官的定位，并允許研究人員更好地觀察它們與周圍環(huán)境的相互作用。

在新系統(tǒng)中，由成體干細胞生長的類肝器官被嵌入芯片通道的固定位置。與此同時，懸浮在液體中的T細胞能夠在通道中自由移動，并與類器官相互作用;類似于真正肝臟組織中的血源性T細胞的運動。由于類器官是固定的，研究人員可以使用標準的顯微鏡技術隨著時間的推移對它們和T細胞進行監(jiān)測。Ott說:“這是第一次，我們可以在實驗室環(huán)境中以一種更符合丙型肝炎感染相關組織生物學特性的方式密切觀察這些細胞相互作用。”

為發(fā)現做好準備

為了證明他們新系統(tǒng)的前景，研究人員首先想確認它是否可以模仿T細胞識別感染的肝細胞。因此，他們培養(yǎng)了肝類器官，并將其暴露在丙型肝炎病毒中發(fā)現的一種特定分子中。暴露后，類器官細胞的表面呈現出這種分子，就像感染后一樣。然后，研究人員將類器官嵌入微流控芯片，并將T細胞引入它們的環(huán)境中。這些T細胞是由Ann Erickson在加州太平洋醫(yī)學中心研究所的資深作者Stewart Cooper的實驗室里開發(fā)的，經過訓練可以識別類器官表面的分子。果然，T細胞檢測到呈現病毒分子的類器官細胞，并通過微流體通道殺死它們;就像它們可能瞄準并殺死體內感染的細胞，以對抗丙型肝炎一樣。

由于研究人員可以通過添加或移除物質精確地改變微流體環(huán)境，該平臺也可以用于探索丙型肝炎感染的許多其他方面的前所未有的細節(jié)。McDevitt說:“我們的研究表明，我們的方法可以用來識別和研究其他引發(fā)強烈免疫反應的病毒分子，并有可能形成新型疫苗的基礎。”“我很高興看到這種類器官和微流體的結合將會引領下一步的發(fā)展。”

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